Thomas Wetzstein, in Freiburg im Breisgau geboren, studierte die Geschichte und Romanistik an der Ruprechts-Karls-Universität in Heidelberg. Wetzstein arbeitete als Assistent für Deutsche Sprache in Vesoul (Frankreich). 1997 absolvierte er das Staatsexamen für das Lehramt an Gymnasien. 2002 folgte die Promotion an der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg. Danach wechselte Wetzstein ans Max-Planck-Institut für europäische Rechtsgeschichte in Frankfurt am Main, bis er als wissenschaftlicher Mitarbeiter am Historischen Seminar der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg (Lehrstuhl Professor Dr. Stefan Weinfurter) arbeitete und die Erteilung der Venia legendi für Mittelalterliche Geschichte und Historische Hilfswissenschaften durch die Philosophische Fakultät der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg erhielt.
2011 übernahm er die Vertretung der Professur für Früh- und hochmittelalterliche Geschichte und für Mittelalterliche Landesgeschichte des deutschsprachigen Südwestens an der Albert-Ludwigs-Universität (Freiburg im Breisgau). An der KU vertrat er bereits im Wintersemester 2011/12 die Professur für Mittelalterliche Geschichte, ab dem Wintersemester 2012/13 folgte er dem Ruf auf den Lehrstuhls für Mittelalterliche Geschichte an der Universität Rostock.